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用諾獎“點擊化學”技術,“變形金剛”抗生素可對抗致命感染

更新時間:2023-04-07   點擊次數:702次

2023年4月3日,美國科學院院刊PNAS上線ClickChemistry點擊化學技術應用于抗生物研究的論文。題目Shapeshifting bullvalene-linked vancomycin dimers as effective antibiotics against multidrug-resistant gram-positive bacteria。

論文研究結果的現實重要性

多重耐藥細菌的迅速出現是全球公共衛生面臨的最大威脅之一,需要迅速提供新療法來挽救患者的生命。然而,新藥類別的開發和臨床推廣是一個緩慢的過程,不太可能及時解決這一危機。重新設計臨床批準的抗生素以逃避耐藥機制提供了一種潛在的近期到短期解決方案,可以利用已建立的供應鏈和臨床成功。本著這種精神,我們設計并合成了一類未見的變形萬古霉素二聚體,可以逃避耐藥性獲取,為未來研究變形抗生素藥物鋪平了道路,以幫助對抗耐藥病原體 - 包括致命的VRE和MRSA。


論文的摘要

對最后使用的藥物(包括萬古霉素耐藥腸球菌和葡萄球菌)具有抗藥性的超級細菌的驚人增長已成為重大的全球健康危害。論文中,研究者報告了一類未見的變形萬古霉素二聚體(SVD)的點擊化學合成,這些二聚體對對母體藥物耐藥的細菌顯示出有效的活性,包括ESKAPE病原體,萬古霉素耐藥腸球菌(VRE),耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)以及萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌(VRSA)。二聚體的變形模式由三唑連接的牛瓦烯核心提供動力,利用通量碳籠的動態共價重排并創建具有抑制細菌細胞壁生物合成能力的配體。新的變形抗生素不會因萬古霉素耐藥的共同機制而不利,該機制是由相應的d-Ala-d-Lac脫肽改變C末端二肽引起的。此外,有證據表明,變形配體破壞了翻轉酶MurJ和脂質II之間形成的復合物的穩定性,這意味著多價糖肽具有新作用模式的潛力。SVDs幾乎沒有被腸球菌獲得性耐藥的傾向,這表明這種新型變形抗生素將顯示出持久的抗菌活性,不容易發生快速獲得的臨床耐藥性。


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